Secretagogos de GH: guía completa de evidencia y seguridad

Qué son los secretagogos de hormona de crecimiento

Un secretagogo de hormona de crecimiento es cualquier compuesto que hace que la hipófisis anterior libere más hormona de crecimiento (GH). La diferencia con la GH recombinante es de fondo: la GH exógena llega a la sangre desde fuera, mientras que un secretagogo deja que la glándula libere la suya, de modo que la respuesta sigue sujeta a la retroalimentación del eje y, con ella, sube el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1)¹⁴¹².

En la práctica se habla de dos familias. La primera son los análogos de la hormona liberadora de GH (GHRH): la sermorelina, que corresponde a los primeros 29 aminoácidos de la GHRH natural¹; la tesamorelina, que conserva los 44 aminoácidos del factor liberador humano con un grupo hexenoilo en el extremo N¹²; y CJC-1295, un GHRH(1-29) modificado para unirse a la albúmina¹⁵. La segunda son los agonistas del receptor de grelina: los péptidos liberadores de GH (GHRP), como el GHRP-6²⁰, y la ipamorelina, descrita en 1998 como el primer secretagogo selectivo²². El ibutamoren (MK-677) actúa por el mismo receptor, pero no es un péptido y se toma por vía oral²⁵.

Esta guía reúne lo esencial para el médico y lo conecta con nuestros análisis más profundos de cada molécula. El panorama comparado de los compuestos sin aprobación está en CJC-1295, ipamorelina y MK-677: el debate de la GH y el IGF-1.

Mecanismo de acción: dos receptores, una hipófisis

La GH se libera en pulsos, bajo el control de dos señales hipotalámicas opuestas: la GHRH la estimula y la somatostatina la frena. Los análogos de GHRH actúan sobre el receptor de GHRH de las células somatotropas y estimulan de forma específica la secreción de GH¹. Por eso dependen de una hipófisis capaz de responder: la ficha técnica de la tesamorelina la contraindica cuando hay alteración del eje hipotálamo-hipofisario¹².

La segunda vía se descubrió al revés de lo habitual: primero el fármaco y después la hormona. En 1984, Bowers y colaboradores describieron un hexapéptido sintético, hoy conocido como GHRP-6, que actuaba sobre la hipófisis para liberar GH de forma específica²⁰. Su receptor quedó huérfano durante años, hasta que en 1999 se aisló del estómago su ligando natural, la grelina, un péptido acilado que libera GH²¹. Esa historia se cuenta en GHRP-6, GHRP-2 y la grelina: cuando la farmacología descubrió una hormona.

Las dos vías no son equivalentes. Los primeros GHRP elevaban también la ACTH y el cortisol; en cerdos conscientes, la ipamorelina liberó GH con una potencia similar a la del GHRP-6 y no elevó la ACTH ni el cortisol por encima de lo observado con la estimulación con GHRH, incluso a dosis más de 200 veces superiores a la que produce la mitad de su efecto máximo sobre la GH, mientras el GHRP-6 y el GHRP-2 sí los elevaban²². Es un dato en animales, y es la base de la palabra «selectiva» que acompaña a la molécula; el detalle está en Ipamorelina: el secretagogo «selectivo» de GH.

El argumento fisiológico central de toda la clase es la pulsatilidad. Con CJC-1295, que mantiene un estímulo de GHRH durante días, la GH siguió saliendo en pulsos: la frecuencia y la magnitud de los pulsos no cambiaron, mientras la GH basal entre pulsos subió 7,5 veces y el IGF-1, un 45 %¹⁷. En niños con deficiencia de GH tratados con sermorelina no hubo generación excesiva de IGF-1³. Que el eje conserve su regulación es la diferencia teórica con la GH exógena; lo que no existe es un ensayo que compare directamente la seguridad de ambos enfoques en adultos.

Sermorelina: historia, ensayos y retiro del mercado

La sermorelina, GHRH(1-29) con el extremo amidado, es el péptido sintético más corto con la actividad biológica completa de la GHRH¹. Tuvo dos registros con la marca GEREF ante la FDA: una presentación aprobada el 28 de diciembre de 1990 para evaluar la capacidad de la hipófisis de secretar GH, y otra aprobada el 26 de septiembre de 1997 para la deficiencia idiopática de GH en niños con falla de crecimiento².

El estudio pediátrico central incluyó a 110 niños prepúberes con deficiencia de GH en un ensayo multicéntrico abierto, sin grupo control. La velocidad de crecimiento media pasó de 4,1 a 8,0 cm/año a los 6 meses y a 7,2 cm/año a los 12 meses, sin cambios en la glucosa en ayunas ni generación excesiva de IGF-1³. Una revisión de 1999 la describió como una prueba diagnóstica rápida y relativamente específica, con rubor facial transitorio y dolor en el sitio de inyección como efectos adversos más frecuentes, y advirtió que no se había comparado directamente con la somatropina ni se conocía su efecto sobre la talla adulta final¹.

En adultos mayores, la evidencia es hormonal más que clínica. En 10 hombres de unos 68 años, dos semanas de GHRH(1-29) llevaron la GH de 24 horas y el IGF-1 a valores que no diferían de los de hombres jóvenes⁴. Con una sola inyección nocturna durante 6 semanas, en 11 hombres de 64 a 76 años, la GH nocturna subió pero el IGF-1 no cambió, y la composición corporal tampoco⁵.

En 2008 el titular notificó la discontinuación de ambas presentaciones, y la FDA retiró las aprobaciones con efecto desde el 18 de junio de 2009. En 2013, la agencia determinó que los dos productos no se retiraron por razones de seguridad o eficacia². Esa determinación se confunde a menudo con una aprobación vigente, que no existe. El análisis completo está en Sermorelina: qué es, evidencia y estatus regulatorio.

Tesamorelina: el único con indicación aprobada vigente

La tesamorelina es el secretagogo de GH con la evidencia humana más sólida. Su ficha técnica, con aprobación inicial de la FDA en 2010, la indica para la reducción del exceso de grasa abdominal en adultos con VIH y lipodistrofia¹². El primer ensayo de fase 3, publicado en 2007, aleatorizó a 412 pacientes durante 26 semanas: la grasa visceral bajó 15,2 % con tesamorelina y subió 5,0 % con placebo, los triglicéridos bajaron y el IGF-1 subió 81 %⁶.

El análisis combinado de los dos ensayos de fase 3 reunió a 806 pacientes: a las 26 semanas, el efecto sobre la grasa visceral fue de −15,4 % frente a placebo, sin cambios significativos en la grasa subcutánea abdominal⁷. Un metaanálisis de 2026 de los ensayos controlados confirmó la reducción de la grasa visceral y de la grasa del tronco¹⁴. El efecto depende del tratamiento: en la extensión del primer ensayo, quienes pasaron a placebo volvieron a acumular la grasa visceral⁸.

El hallazgo más interesante para la medicina interna es hepático. En 50 pacientes con VIH, seis meses de tesamorelina redujeron la grasa visceral y, de forma modesta, la grasa hepática⁹. En un ensayo multicéntrico diseñado para hígado graso no alcohólico en 61 personas con VIH, la fracción de grasa hepática bajó un 37 % en términos relativos frente a placebo a 12 meses, sin diferencias de glucosa en ayunas ni HbA1c entre grupos¹⁰. Fuera del VIH, el principal ensayo aleatorizado incluyó a 152 adultos de 55 a 87 años, sanos o con deterioro cognitivo leve: durante 20 semanas se asoció a un efecto favorable sobre la función ejecutiva, con más eventos adversos leves que con placebo (68 % frente a 36 %)¹¹.

Europa no la aprobó. La solicitud ante la Agencia Europea de Medicamentos se retiró en junio de 2012, cuando su comité había concluido de forma provisional que no podía aprobarse: dudaba de que la reducción de grasa fuera clínicamente significativa, consideraba una preocupación importante el aumento del IGF-1 por su posible relación con el riesgo de cáncer y señaló que no se aportaron datos de seguridad a largo plazo¹³. Los ensayos, los límites de la indicación y lo que se vigila están en Tesamorelina: el análogo de GHRH que sí pasó por la FDA.

CJC-1295 e ipamorelina: lo que hay en humanos y lo que falta

CJC-1295 nació de una idea química: añadir a un GHRH(1-29) tetrasustituido una lisina con un grupo maleimida que, en la sangre, se une de forma covalente a la albúmina. En ratas, el conjugado seguía presente en plasma más allá de 72 horas¹⁵. En dos ensayos aleatorizados y controlados con placebo en adultos sanos de 21 a 61 años, una sola inyección se asoció a una GH de 2 a 10 veces mayor durante 6 días o más y a un IGF-1 de 1,5 a 3 veces mayor durante 9 a 11 días, con una vida media estimada de 5,8 a 8,1 días y sin reacciones adversas graves en esos estudios¹⁶.

Ahí termina la evidencia clínica. El ensayo de fase 2 de CJC-1295 en obesidad visceral asociada al VIH, patrocinado por su desarrollador, figura en el registro de ensayos como terminado en 2006¹⁸, y la molécula nunca completó una fase 3. Además, el nombre cubre dos sustancias: un laboratorio antidopaje identificó en un preparado de origen desconocido, vendido como CJC-1295, un péptido de 29 aminoácidos sin el anclaje a la albúmina¹⁹, la variante que se comercializa como «sin DAC». Una revisión de 2026 situó esa versión en el nivel más bajo de evidencia, sin estudios en humanos revisados por pares³³. La química del anclaje se explica en CJC-1295 y el DAC: el análogo de GHRH que se ancla a la albúmina.

La ipamorelina tiene una farmacología humana limpia y una eficacia clínica no demostrada. En voluntarios sanos, cada infusión produjo un único pulso de GH con pico a los 40 minutos (0,67 h) y una vida media terminal de 2 horas²³. Su programa clínico no apuntó al envejecimiento sino al íleo posoperatorio, porque el receptor de grelina también tiene efectos procinéticos. El único ensayo aleatorizado de eficacia, de fase 2, con 114 pacientes analizados tras resección intestinal, no mostró diferencias significativas frente a placebo: la mediana hasta tolerar una comida sólida fue de 25,3 frente a 32,6 horas (p = 0,15), aunque fue bien tolerada²⁴.

No encontramos ensayos controlados en humanos de CJC-1295 ni de ipamorelina sobre composición corporal, rendimiento, sueño o envejecimiento, ni de su combinación. Las revisiones de 2026 coinciden: resultados favorables en modelos animales y datos rigurosos de seguridad en humanos escasos para los péptidos sin aprobación³³³⁴.

Cómo se comparan: sermorelina, tesamorelina, CJC-1295 e ipamorelina

• Sermorelina. Receptor de GHRH; vida media de minutos. Evidencia: ensayos pediátricos abiertos y estudios pequeños en adultos mayores. Estatus: aprobaciones de 1990 y 1997, discontinuada en 2008, sin aprobación vigente¹²³⁴.
• Tesamorelina. Receptor de GHRH; GHRH(1-44) estabilizada. Evidencia: dos fases 3 con 806 pacientes, ensayos en hígado graso y un ensayo cognitivo. Estatus: única con indicación aprobada vigente, limitada al VIH con lipodistrofia; no aprobada en Europa^710111213.
• CJC-1295 (con DAC). Receptor de GHRH; unión covalente a la albúmina, vida media de días. Evidencia: farmacocinética y farmacodinámica en adultos sanos. Estatus: fase 2 terminada, sin aprobación^15161718.
• Ipamorelina. Receptor de grelina; pulso único de GH, vida media de 2 horas. Evidencia: farmacología en voluntarios y un ensayo de fase 2 negativo en íleo posoperatorio. Estatus: sin aprobación²²²³²⁴.
• GHRP-6 e ibutamoren (MK-677). Receptor de grelina; el GHRP-6 es la molécula fundadora de la clase y el MK-677 es oral, no peptídico, con un ensayo de 2 años en adultos mayores. Estatus: sin aprobación como tratamiento²⁰²⁵.

La tabla enseña una regla útil: cuanto más se ha estudiado una molécula, más estrecho y medido es lo que se puede afirmar de ella. La tesamorelina tiene beneficios demostrados en una población concreta y una lista de vigilancia escrita en su ficha¹²; los compuestos con menos datos no tienen menos riesgos, sino riesgos menos conocidos.

Seguridad: IGF-1, glucosa y la pregunta del cáncer

Los efectos adversos de esta clase se explican en buena parte por el propio mecanismo. La ficha técnica de la tesamorelina, el mejor documento disponible, reporta que a las 26 semanas el 47 % de los pacientes tenía el IGF-1 por encima de 2 desviaciones estándar y el 36 % por encima de 3; pide controlar el IGF-1 durante el tratamiento y considerar la suspensión si se mantiene alto, sobre todo si la respuesta no es robusta¹².

La glucosa es la segunda alerta. Con tesamorelina, la HbA1c ≥ 6,5 % apareció en el 5 % de los tratados frente al 1 % con placebo a la semana 26, con una razón de riesgo de diabetes de 3,3, y la ficha pide evaluar la glucosa antes y durante el tratamiento¹². Con ibutamoren durante un año en 65 adultos de 60 a 81 años, la masa libre de grasa aumentó 1,1 kg, sin cambios en fuerza ni función, pero la glucosa en ayunas subió unos 5 mg/dL y bajó la sensibilidad a la insulina²⁵. En adultos mayores que se recuperaban de una fractura de cadera, un ensayo con ibutamoren se detuvo antes de tiempo por una señal de insuficiencia cardíaca congestiva²⁶. La ficha de tesamorelina añade edema, artralgias y síndrome del túnel carpiano, y reacciones en el sitio de inyección en el 25 % de los tratados frente al 14 % con placebo¹².

Con la propia GH exógena, la referencia es una revisión sistemática en adultos mayores sanos: cambios pequeños de composición corporal (−2,1 kg de grasa, +2,1 kg de masa magra) a costa de más edema, artralgias, túnel carpiano y ginecomastia, y una tendencia a más diabetes; sus autores concluyeron que la GH no puede recomendarse como terapia antienvejecimiento²⁷. No son datos de secretagogos, pero marcan el techo de lo que cabe esperar de subir el eje en personas sin deficiencia.

El cáncer es la pregunta abierta. El IGF-1 estimula la proliferación celular. Un metaanálisis de 2004 asoció niveles altos de IGF-1 con más cáncer de próstata (OR 1,49) y de mama premenopáusico (OR 1,65)²⁸, y un análisis colaborativo de hasta 20 estudios prospectivos encontró un OR de 1,09 para cáncer de próstata por cada desviación estándar de IGF-1, con un resultado similar (OR 1,07) en su análisis de aleatorización mendeliana²⁹. Son asociaciones con el IGF-1 propio, no ensayos con secretagogos; no encontramos estudios que hayan medido el riesgo de cáncer a largo plazo con estos compuestos. La tesamorelina está contraindicada en neoplasia activa¹², y esa misma preocupación pesó en la evaluación europea¹³.

Dopaje, calidad y lo que sigue sin demostrarse

En el deporte no hay zona gris. La Lista de Prohibiciones 2026 de la Agencia Mundial Antidopaje incluye, entre los factores liberadores de hormona de crecimiento de la clase S2, a la GHRH y sus análogos (con CJC-1295, sermorelina y tesamorelina como ejemplos), a los secretagogos de GH y sus miméticos (ibutamoren e ipamorelina) y a los GHRP, incluido el GHRP-6; toda la clase está prohibida en todo momento, dentro y fuera de competición³⁰. La detección avanzó: en 2026 se publicó un método validado para identificar en orina la GHRH y análogos como sermorelina, tesamorelina y CJC-1295³¹.

La calidad es el otro frente. Al revisar la ipamorelina para la preparación magistral, la FDA señaló posibles riesgos de inmunogenicidad y la complejidad de caracterizar impurezas relacionadas con el péptido; para CJC-1295 indicó que los datos clínicos disponibles son limitados y mencionó eventos adversos graves, como aumento de la frecuencia cardíaca y una reacción vasodilatadora sistémica³². Una revisión de 2026 describe la incertidumbre sobre la composición de los péptidos del eje GH que circulan fuera de los canales regulados³³, y el caso del preparado de origen desconocido vendido como CJC-1295, cuyo análisis identificó un péptido de 29 aminoácidos y no el análogo anclado a la albúmina de los ensayos, muestra por qué la identidad debe comprobarse por análisis¹⁹. Cómo leer esa evidencia de laboratorio se resume en nuestra guía de calidad de péptidos.

Lo que sigue sin demostrarse cabe en pocas líneas:

• Que subir la GH y el IGF-1 con un secretagogo mejore desenlaces clínicos duros en adultos sin deficiencia de GH²⁷³³³⁴.
• La seguridad a largo plazo de cualquier secretagogo fuera de la indicación aprobada de la tesamorelina, incluido el riesgo oncológico¹²¹³²⁸.
• La eficacia clínica de CJC-1295 y de la ipamorelina, y la de su combinación, que no tiene ensayos publicados en humanos¹⁶²⁴³³.
• Si conservar la pulsatilidad se traduce en un perfil de seguridad mejor que el de la GH exógena, algo plausible pero no comparado directamente³¹⁷²⁷.